Иммунокоррекция (иммуномодуляция) предполагает использование
фармакологических средств для изменения функциональной
активности иммунной системы. Они могут увеличивать
(иммуностимуляция) и снижать (иммуносупрессия) уровень иммунного
ответа. Специфическая иммунокоррекция ограничивается действием
одного антигена, а неспецифическая - вызывает более общие
изменения в иммунном ответе и приводит к изменению реактивности
организма ко многим различным антигенам. Для понимания действия
иммуномодуляторов необходимо знание клеточных компонентов
иммунной системы и механизма их взаимодействия, поскольку
введение иммуномодуляторов вызывает изменения в их активности.
Основные компоненты иммунной системы: Т- и В-лимфоциты,
моноциты/макрофаги, гранулоциты и основные продукты секреции
являются мишенями для иммуномодуляции. Иммуномодуляторы
подразделяются на три группы:
физиологические вещества (например, цитокины), препараты,
полученные из микробов (например, вакцина БЦЖ) и синтетические.
Хотя механизмы действия представителей разных групп могут
отличаться и зачастую не совсем понятны, в основном, они
направлены на иммунологическую активацию клеток и связаны с
дисбалансом цитоплазматических нуклеотидов, таких, как
циклический аденозин монофосфат: циклический гуанозин монофосфат
(цАМФ : цГМФ). Препараты, увеличивающие уровень цАМФ за счет
активации рецепторов мембран лимфоцитов (глюкокортикоиды и
простагландины), являются иммуносупрессорами. Такие препараты,
как тимопоэтин и интерлейкин-1, увеличивающие уровень цГМФ,
обладают иммуностимулирующим эффектом.
ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ
ГОРМОНЫ ТИМУСА
В настоящее время описана биологическая активность основных
гормонов тимуса (ГТ), которые стимулируют Т-клеточную активность
за счет увеличения цГМФ. Лечебный эффект препаратов ГТ и их
фрагментов при ряде иммунодефицитных состояний не вызывает
сомнений. Предполагается, что роль ГТ в развитии Т-лимфоцитов
состоит в подготовке претимоцитов к миграции в тимус, а с другой
стороны в "дозревании" Т-клеток, мигрирующих из тимуса в
периферические органы иммунной системы. К этой группе препаратов
относятся тимозин V, альфа1-тимозин, тимопоэтин и сывороточный
тимический фактор (тимулин). Один гормон (гуморальный тимический
фактор) увеличивает уровень цАМФ в лимфоцитах и таким образом
может оказывать иммуносупрессивное действие.
С терапевтической целью ГТ вводят для стабилизации
нормального уровня Т-клеток пациентам с дефицитом зрелых
Т-лимфоцитов. При этом, ГТ не оказывают влияния на количество и
функциональную активность Т-клеток у здоровых животных.
Использование ГТ для лечения людей с некоторыми иммунодефицитами
(например, гипоплазия тимуса) оказалось успешным. В ветеринарии
был также установлен эффект от применения ГТ для коррекции
Т-клеточных дефицитов у собак. Способы получения и
физико-химические характеристики всех основных тимусных факторов
(особенно Т-активина), методы иммунологического тестирования их
активности и результаты клинического применения изложены в
работах В.Я.Ариона с соавторами (1981, 1983, 1989) и других
исследователей.
ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ
Опиоидные пептиды, синтезируемые гипофизом (эндорфины) и
надпочечниками (энкефалины), также оказывают стимулирующее
действие на функции лимфоцитов. Взаимодействие поверхностных
рецепторов лимфоцитов с этими пептидами приводит к модулированию
внутриклеточного уровня циклических нуклеотидов и таким образом
увеличивает пролиферацию Т- и В-клеток. Кроме того, они могут
поддерживать уровень иммунного ответа, способствуя Т- и
В-клеточной кооперации. Имеются данные о том, что эндорфины и
энкефалины совместно с адренокорти-котропными гормонами
облегчают стрессовую реакцию организма.
Тимусные факторы и опиоидные пептиды являются истинными
иммуностимулирующим и гормонами, поскольку они образуются в
одном месте и влияют на активность клеток периферических
лимфоидных органов. В дополнение к этим системным гормонам,
иммунокомпетентными клетками синтезируются локальные медиаторы
иммунной реактивности (цитокины). Лимфокины и монокины,
секретируемые стимулированными лимфоцитами и макрофагами,
оказывают сильное влияние на активность других клеток в том же
местном окружении. Кроме того, локально секретируемые
простагландины, обладают потенциальной способностью изменять
иммунный ответ. Образование и секреция этих медиаторов находится
под контролем таких гормонов, как тимозин и эндорфины. Эти же
гормоны контролируют межклеточную кооперацию и антигенную
стимуляцию.
ИНТЕРФЕРОН И ИНТЕРЛЕЙКИНЫ
Действие интерферона далеко не исчерпывается его
противовирусной активностью и антибластомным эффектом. Хорошо
известно его иммуномодулирующее действие. Интерферон модулирует
активность клеток иммунной системы путем активации макрофагов,
стимуляции В-клеток и повышения защитных свойств естественных
киллерных и цитотоксических Т-клеток. In vitro, а при
определенных условиях и in vivo, интерферон ингибирует
бластогенез лимфоцитов и может вызывать иммуносупрессивный
эффект. Проявление того или иного иммуностимулирующего эффекта в
существенной мере зависит от дозовых и временных параметров
применения препарата, вида антигена и некоторых характеристик
самого интерферона. IFNальфа - активирует NK- и В-клетки,
обладает антивирусной активностью; IFNбета- активирует NK-клетки
и также обладает антивирусной активностью; IFNгамма - активирует
моноциты, макрофаги, фибробласты, Т-супрессоры, В-клетки,
экспрессию молекул МНС класса II, ингибирует общий рост клеток и
слабо ингибирует вирусную репликацию.
Интерлейкины являются неспецифическими препаратами и имеют
по сравнению с интерфероном большие потенциальные возможности
использования в качестве терапевтических препаратов для
коррекции Т-клеточных дефицитов. Они являются медиаторами
иммунного ответа и необходимы для дифференцировки, активации и
регуляции активности Т-, В-лимфоцитов и других клеток иммунной
системы. Компоненты системы IL координированно вовлечены в
регуляцию иммунного ответа и интегрированы в цито-кинную сеть.
Существует тесная функциональная взаимосвязь системы IL с
нервной и эндокринной системами. IL-1-активирует Т-, В-,
NK-клетки, полиморфонуклеары, клетки эндотелия, хондроциты,
остеокласты, фибробласты, тиреоциты, Р-клетки, гепатоциты; IL-2-
усиливает рост Т-, В-, NK-клеток; IL-3- активирует
гемопоэтические, тучные клетки, полипоэтин; IL-4- усиливает рост
Т- и В-клеток, связан с IgE-ответом; IL-5- усиливает
дифференцировку эозинофилов и В-клеток; IL-6- усиливает конечную
дифференцировку В-клеток; IL-7 - активирует дифференциацию
стволовых лим-фоидных клеток костного мозга, Т-, В-клетки и
тромбоциты; IL-8- хемоаттрактант для нейтрофилов, Т-лимфоцитов и
моноцитов;11--10- активирует Т-киллеры и тимоциты, ингибирует
Т-хелперы типа 1.
ЛЕВАМИЗОЛ И ИЗОПРИНОЗИН
Левамизол является производным имидазола и принадлежит к
группе фенилмидотиазолов. Его иммуномодули-рующие свойства
связаны с изменениями пролиферации, миграции и секреторной
функции лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов. Левамизол
стимулирует процесс созревания предшественников Т-лимфоцитов в
зрелые Т-лимфоциты, увеличивает продукцию цитокинов и повышает
количество Т-хелперов относительно Т-супрессоров. Он не
оказывает прямого влияния на образование антител, но усиливает
клеточный иммунный ответ у пациентов с иммуносупрессией. Подобно
ГТ, левамизол не оказывает воздействия на здоровых животных.
Изопринозин (метизопринол) является антивирусным препаратом,
обладающим иммуномодулирующими свойствами. Он увеличивает цГМФ в
лимфоцитах и макрофагах, и результатом его воздействия является
изменение пролиферации лимфоцитов, усиление активности
естественных киллеров, супрессорных и цитотоксических Т-клеток.
Кроме того, изопринозин увеличивает продукцию цитокинов и
вызывает изменения в разнообразии функций макрофагов. Отмечено
также прямое действие изопринозина на продукцию интерлейкина-2.
Препарат успешно применяется в медицине; в ветеринарии работы с
ним пока не проводятся.
БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭНДОТОКСИНЫ И ВАКЦИНА
БЦЖ
Бактериальные липополисахариды (ЛПС) содержатся в оболочке
грамнегативных бактерий и обладают иммуномо-дулирующими
свойствами, влияющими на повышение или снижение иммунного
ответа. ЛПС воздействуют на клеточные мембраны лимфоцитов и
макрофагов, что приводит к изменениям в балансе
цитоплазматических нуклеотидов. Действие ЛПС in vitro зависит от
присутствия моноцитов, что свидетельствует о необходимости
интерлейкина-1 в клеточном ответе на ЛПС. Мурамилдипептид (МДП)
является другим продуктом клеточной оболочки бактерий и как ЛПС
может быть стимулятором или депрессантом иммунного ответа.
Вакцина БЦЖ готовится из живого, аттенуированного штамма
Mycobacterium bovis и является неспецифическим
иммуностимулятором моноцитарно-фагоцитарной системы за счет
активации Т-клеток, естественных киллеров и синтеза лимфокинов.
Препарат используется для лечения людей, страдающих
новообразованиями, например, меланомой.
ПРЕПАРАТЫ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ И
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИНУКЛЕОТИДЫ
Гетерологичная РНК и Na-PHK повышают антиинфекционную
резистентность животных за счет повышения фагоцитарной
активности и изменения свойств лимфоцитов. Препарат Na-PHK
обладает интерферогенной активностью, стимулирует образование
антител при совместном введении с антигеном, увеличивает
превентивную активность сыворотки и иммунологическую
эффективность вакцин.
Неспецифическими стимуляторами иммунной системы организма
являются синтетические двухцепочечные полинуклеотиды - полиИЦ,
полиГЦ, полиАУ. Иммуномодулирующие свойства полиИЦ связаны с
повышением синтеза интерферона лимфоцитами, увеличением
активности Т-хелперов и изменением антительной активности. Кроме
того, полинуклеотиды стимулируют макрофаги, ингибируют рост
опухолей и усиливают различные проявления клеточного иммунитета
(бласттрансформацию на антиген in vitro, кожные реакции ГЧЗТ и
др.) у животных и человека.
Кроме описанных выше препаратов, обладающих
иммуностимулирующими свойствами, в настоящее время в медицине
используются иммуностимуляторы, полученные из костного мозга
(миелопид), синтетические (ликопид или ГМДП- усовершенствованный
аналог МДП) и другие. В ветеринарной практике рядом фирм
выпускаются коммерческие иммуномодулирующие препараты типа
иммунофан, "Риботан" и др., применять которые необходимо
согласно прилагаемых инструкций. При этом, необходимо иметь в
виду характеристики используемого препарата, источник получения
и методы контроля.
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Исторически, глюкокортикоиды использовались как
лекарственные препараты, угнетающие иммунные функции у пациентов
с заболеваниями иммунной системы. Получение цитотоксических
антираковых препаратов, способных вызывать иммуносупрессию, дает
возможность дополнительного выбора терапевтических средств для
лечения пациентов с аутоиммунными болезнями. Цитотоксические
препараты подразделяются на два типа: клеточно-циклические
препараты, которые уничтожают быстроделящиеся клетки
(антиметаболиты) и неклеточно-циклические препараты, являющиеся
токсическими для всех клеток (алкилирующие агенты). Большинство
из этих препаратов используется в терапии рака и трансплантации
органов, однако, некоторые из них используются самостоятельно
или в сочетании с глюкокортикоидами для лечения аутоиммунных или
других иммунологических нарушений.
Глюкокортикоиды составляют одну из основных групп
иммуносупрессоров клеточного и гуморального иммунитета с
довольно глубоко изученным механизмом этого действия.
Иммунодепрессивный эффект глюкокортикостероидов осуществляется
не через деструкцию и лизис лимфоцитов, как это имеет место при
использовании цитотоксических препаратов. Скорее всего, он
связан с изменением миграции лейкоцитов, изменениями
функциональной способности лейкоцитов как клеток- эффекторов и
ингибиции продукции или высвобождения растворимых медиаторов
воспаления. функциональные изменения в лимфоцитах, связанные с
применением глюкокортикоидов, включают снижение дифференциации и
пролиферации, уменьшение количества поверхностных рецепторов,
подавление продукции интерлейкина-2, осуществляемой Т-клетками,
снижение хелперной и увеличение супрессорной активности.
Циклоспорин является препаратом, полученным из грибов, и
обладает высокой степенью специфичности к определенным
субпопуляциям Т-клеток. Он блокирует продукцию интерлейкина-1
Т-клетками, ингибирует распознавание и продукцию ИЛ-2
Т-хелперами, ограничивает размножение цитотоксических Т-клеток,
препятствует пролиферации Т-хелперов, необходимых для активации
В-клеток и поддерживает экспансию Т-супрессоров. Циклоспорин
является потенциальным антагонистом для многих функций Т-клеток,
ассоциированных с патогенезом болезней иммунной системы.
Препарат успешно используется в медицине после трансплантации
органов и для лечения некоторых Т-клеточных новообразований.
Имеются данные по его использованию в лечении аутоиммунных
болезней.
Алкилирующие препараты (хлорамбуцил, мелфалан,
циклофосфамид, бузулфан) являются неклеточно-циклическими
иммунодепрессантами, используемые для лечения болезней иммунной
системы. Их основное действие включает ионизацию лекарственной
молекулы, которая затем химически алкилирует составные части
нуклеиновых кислот, например гуанин. Это действие вызывает
повреждение хромосом и гибель клеток.
Антиметаболиты (метотрексат, азотроприн, 6-меркапто-пурин и
др.) действуют подобно алкилирующим препаратам, блокируя синтез
нуклеиновых кислот. Использование этих препаратов при
заболеваниях иммунной системы основано на том принципе, что
антиметаболиты разрушают лимфоциты, пролиферирующие в ответ на
антигенный стимул, таким образом отменяя иммунный ответ.
Азотиоприн -наиболее распространенный препарат этой группы,
обладающий цитотоксическим эффектом на Т- и В-клетки и
блокирующий пролиферацию предшественников моноцитов.
